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- Modellierung der konzentrationsabhängigen Änderungen im Energiestoffwechsel von Urothelzellen nach Exposition gegen 3-Nitrobenzanthron
(Drittmittelfinanzierte Einzelförderung)Laufzeit: 01-01-2017 - 30-06-2019
Mittelgeber: DFG-Einzelförderung / Sachbeihilfe (EIN-SBH)In der Ätiologie des Harnblasenkarzinoms spielen u. a. chemische Kanzerogene eine bedeutsame Rolle. In epidemiologischen Studien wurde ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Erkrankung und der Exposition gegen aromatische Amine nachgewiesen. Zunehmende Indizien sprechen auch für eine ursächliche Rolle von polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffe (PAK). Dieselmotoremissionen werden ebenfalls als mögliche Auslöser diskutiert. In Dieselmotoremissionen sind es außer PAK vor allem Nitroaromaten, denen aufgrund ihrer Mutagenität eine kanzerogene Wirkung zugeschrieben wird. Eine der stärksten mutagenen Substanzen in Dieselmotoremissionen ist 3-Nitrobenzanthron (3-NBA), ein nitrierter PAK, der erstmals im Jahr 1997 in Dieselmotoremissionen und Luftstaubextraktionen nachgewiesen wurde. 3-NBA rief im Ames-Test einen der höchsten bisher beobachteten Scores hervor und induzierte in Ratten Lungentumore. Die IARC stufte 3-NBA in die Kategorie 2B (suspected human carcinogen) ein. Von der Ständigen Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe (MAK-Kommission) wurde der Stoff bisher nicht bewertet. Die Toxizität von 3-NBA beschränkt sich nicht nur auf die Lunge. DNA-Addukte fanden sich auch in sekundären Organen wie der Leber, den Nieren und der Harnblase. Im Urin von Bergarbeitern, die gegen Dieselmotoremissionen exponiert waren, wurde der Hauptmetabolit 3-Aminobenzanthron (3-ABA) nachgewiesen (1-143 ng/24 h Urin) [1]. Es liegt daher nahe, dass auch die Harnblase ein Zielorgan der 3-NBA-Toxizität ist. Im beantragten Projekt sollen deshalb die bisher nur ansatzweise und überwiegend in Lungenzellen erforschten Reaktionen auf eine 3-NBA-Exposition sowie die ihnen zugrunde liegenden Mechanismen in Urothelzellen untersucht werden. In der Tumorbiologie - ansatzweise auch in der Toxikologie - rückt der Energiestoffwechsel zunehmend in den Fokus. Die Literatur und eigene Vorarbeiten lassen vermuten, dass 3-NBA u.a. die Zellen oxidativ stresst und die DNA schädigt. Der Energiestoffwechsel ist in einem gewissen Expositionsbereich in der Lage, Intermediate zur oxidativen Abwehr und DNA Reparatur zur Verfügung zu stellen. Interessant ist die Schwelle, ab der der Energiestoffwechsel nicht mehr zur Homöostase der Zelle beitragen kann. In dem beantragten Projekt sollen daher die (Stoffwechsel-)Mechanismen, die in der oxidativen Abwehr und in der p53-vermittelten DNA-Reparatur involviert sind, konzentrationsabhängig experimentell untersucht und mathematisch modelliert werden. Durch die Modellierung soll versucht werden, den nicht-linearen Zusammenhang im Niedrigdosisbereich zu beschreiben und den Punkt zu definieren, an dem die zellulären Abwehrmechanismen zu versagen beginnen.